Elsevier和FDA之间合作将提出一种算法，用于准确预测药物诱发的肝损伤。Drug Target Review调查了该毒理学项目将为药物发现行业带来的好处。
确保候选药物进行毒性分析是药物开发过程的重要且必不可少的阶段。去年11月，爱思唯尔(Elsevier)和美国食品药品监督管理局(FDA)的美国国家毒理学研究中心(NCTR)宣布，他们将进入一项合作研究与开发协议(CRADA)，以改善毒理学研究。该项目旨在对药物诱发的肝损伤(DILI)进行研究，以促进预测算法的开发，研究小组认为，该预测对于推进对肝脏中新药化合物的临床前测试具有很大的希望。
DILI的影响
DILI是药物开发过程中化合物损耗的主要原因，并且是停药和限制药物最常见的原因之一。
Elsevier生命科学解决方案董事总经理Cameron Ross解释说，如果未对其进行正确检测或管理，DILI可能会导致伤害或死亡，这凸显了实施防止有毒药物进入患者的有效流程的必要性。
药物开发人员的主要问题是新分子实体（NME）引起的不良肝反应的发生频率，主要是在肿瘤学上。三分之一使用蛋白激酶抑制剂治疗的患者发生肝毒性，据报道，诸如帕唑帕尼、舒尼替尼和雷戈非尼等分子具有致命的后果。此外，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中有10％可能会出现肝损伤，且复发率很高。对500多种药物撤回的分析表明，由于毒性而撤回的药物中，有21％归因于肝毒性。这使其成为毒性相关药物戒断的主要原因。另一项研究表明，DILI是涉及研究和批准的药物的法规行动的主要原因之一，并且是美国急性肝衰竭的主要原因。
DILI可能会严重阻碍药物开发过程，并可能给患者带来灾难性的后果；因此，在过程中尽早测试药物化合物是否具有这种作用至关重要。
预防DILI的安全预防措施
Ross强调说：“尽早减轻药物开发中的DILI风险，不仅可以确保更好的患者安全性，还可以帮助制药公司节省与药物开发相关的时间和成本，最终帮助更快地将药物推向市场。”
Ross认为，药物开发过程中存在一个令人担忧的问题，那就是没有标准来指示在申请临床研究批件（IND）提交阶段应采用哪种算法进行早期DILI风险评估。鉴于当前的动物试验尚不足以预测潜在的临床DILI风险，因此这尤其成问题。
此外，由于多种因素会影响DILI，因此通常仅在后期临床试验或上市后才观察到这种严重的副作用，从而增加了在早期阶段检测肝损伤的必要性。
该项目背后的理由：开发一种可以对来自先例药物的高质量数据进行训练的算法，以证明是否存在DILI问题，以更好地预测药物开发初期在临床中DILI的可能性。
算法的工作原理
CRADA项目旨在成为独立的或集成的工具，以在药物开发的临床前阶段评估DILI。Ross认为，该算法将在以下条件下工作：
两个规则的模型，定义为亲脂性与剂量相结合
NCTR和FDA开发的肝脏毒性知识库（LTKB）中的计算机数据
Elsevier的PharmaPendium数据库中的药代动力学和药物安全性数据-FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准文件和文献的集合。
该算法将评估和区分可能会在易感患者中引起DILI的潜在药物的候选药物。
Ross说，目前的想法是，这种输出可能会导致产生“ DILI得分”。一旦测试了许多药物，就可以将其他药物置于数百种其他药物的范围内。然后，他们的分数将对如何解释毒性和DILI风险产生“批判性见解”，使研究人员能够确定化合物的毒性。
该算法相对于类器官的优势
该算法的好处是，当在法规审查过程的各个阶段出现DILI问题时，FDA都可以使用该算法。Ross说，作为一种符合法规的方法，它提供了另一种评估DILI风险的方法，而在其他毒理学测试中可能会漏掉这种风险。
另外，由于该算法将采用多因素方法，因此应改善其预测并与FDA建议保持同步。
尽管类器官和其他毒理学测试对于分析DILI风险仍然至关重要，但Ross强调说，“由于时间限制或成本的原因，很难轻易将结果与同类药物的范围进行比较。”
尽管该项目处于开发的早期阶段，Ross说他希望该算法将经过严格的测试，以便克服可能出现的任何限制，使研究人员能够生产出符合行业和法规标准的工具。
结论
Elsevier与FDA之间的CRADA项目将使研究人员能够使用算法确定DILI的可能性，从而在药物开发过程中节省时间和金钱。这应防止有毒药物进入患者体内并导致有害的副作用。
Ross建议，Elsevier和FDA提供的“非常强大”的信息资源将有助于加强该项目，并在将来进一步改善药物肝毒性研究。
