蛋白质是生命活动的基本单位，其结构与功能的多样性对于理解复杂的生物学过程至关重要。然而，蛋白质的构象景观一直以来都是一个极具挑战性的研究领域，因为传统的基于物理的计算方法，如分子动力学模拟，在面对稀有事件采样和长时间平衡问题时往往力不从心，这使得它们在一般蛋白质系统中的应用受到限制。
为了解决这一难题，近年来，深度生成模型技术，尤其是扩散模型，被广泛应用于生成新的蛋白质构象。然而，现有的基于得分的扩散方法无法有效地将重要的物理先验知识纳入生成过程的指导，导致所采样的蛋白质构象与平衡分布存在较大偏差。
针对这一问题，来自字节跳动的研究人员提出了一种名为ConfDiff（构象扩散）的新型方法，该方法通过结合力引导网络和基于数据的得分模型，实现了在蛋白质构象生成上的突破。这一研究的成果被发表在了一篇名为《通过力引导的SE(3)扩散模型进行蛋白质构象生成》的论文中。
ConfDiff方法的主要创新之处在于其将物理力的引导融入到了扩散模型中。通过这种方式，模型可以在生成蛋白质构象时更好地保留其物理特性，从而提高所生成构象的真实性和准确性。具体而言，ConfDiff方法使用了一种混合模型，将数据驱动的得分模型与力引导网络相结合，以平衡多样性和保真度之间的权衡。
为了验证ConfDiff方法的有效性，研究人员在各种蛋白质构象预测任务上进行了实验，包括12种快速折叠的蛋白质和牛胰蛋白酶抑制剂（BPTI）。实验结果表明，与当前最先进的方法相比，ConfDiff方法在预测准确性和多样性方面都表现出了显著的优势。
这一研究的提出，填补了AlphaFold3在蛋白质构象生成方面的空白。AlphaFold3是DeepMind公司开发的一款革命性的蛋白质结构预测工具，它通过深度学习技术成功地解决了困扰生物学界数十年的蛋白质折叠问题。然而，尽管AlphaFold3在预测蛋白质的静态结构方面取得了巨大的成功，但它在生成蛋白质的动态构象方面仍然存在一定的局限性。
相比之下，ConfDiff方法通过引入物理力的引导，能够更准确地捕捉蛋白质在动态过程中的构象变化。这使得研究人员能够更好地理解蛋白质的功能和相互作用，从而为药物设计、疾病研究等领域提供更有力的工具。
然而，尽管ConfDiff方法在蛋白质构象生成方面取得了令人鼓舞的成果，但仍然存在一些挑战和局限性。首先，该方法的计算成本相对较高，这可能会限制其在大规模蛋白质系统中的应用。其次，尽管该方法在实验中表现出了出色的性能，但其在更复杂的蛋白质系统中的实际应用效果仍有待进一步验证。
此外，一些研究人员也对将物理力的引导纳入扩散模型的做法提出了质疑。他们认为，虽然物理力的引导可以提高模型的准确性，但也可能导致模型的灵活性降低，从而限制其在处理复杂蛋白质系统时的泛化能力。
