编辑 | 萝卜皮准确识别蛋白质-ATP 结合位姿对于基础结构生物学和药物发现都具有重要意义。尽管已经设计了许多对接方法，但大多数都需要用户定义的结合位点，很难达到高质量的蛋白质-ATP对接结果。开发一种没有用户定义的结合位点的蛋白质-ATP 特异性盲对接方法至关重要。在这里，浙江工业大学的研究人员介绍了 ATPdock，这是一种基于模板的方法，用于将 ATP 与蛋白质对接。对于每个查询蛋白，如果没有给出口袋位点，ATPdock 首先使用 ATPbind（一种 ATP 结合位点预测器）识别其最有潜力的口袋；然后，使用口袋结构对齐工具 APoc 从口袋-配体结构数据库中搜索与给定或识别口袋最相似的模板口袋；第三，使用配体结构对齐工具LS-align生成ATP的粗对接位姿（rdATP），将初始ATP位姿与模板口袋对应的模板配体对齐；最后，在 AutoDock Vina 能量函数的指导下，利用 Metropolis Monte Carlo 模拟对 rdATP 进行微调。基准测试表明，ATPdock 在对接精度方面明显优于其他最先进的方法。该研究以「ATPdock: a template-based method for ATP-specific protein–ligand docking」为题，于 2022 年 1 月 15 日刊载在《Bioinformatics》。
ATPdock的性能评估ATPdock 使用两个最先进的蛋白质-配体对接程序（AutoDock Vina 和 DOCK6）在 88 种蛋白质-ATP 复合物上进行了测试。在 88 个复合物中有 94 个天然和 88 个 ATPbind 预测的口袋 ATP 结合位姿。使用 APoc 和 LS-align 算法，对于每个查询口袋，ATPdock 可以从 PLDB 数据库中搜索具有最高相似性的模板口袋-配体结构。结果显示了在提供原生和 ATPbind 预测的口袋信息的条件下相应的相似性值。鉴于原生 ABP 信息，ATPdock 在 94 个口袋 ATP 结合姿势上的平均 RMSD 值可以达到 3.41 Å，分别比 AutoDock Vina 和 DOCK6 低 53.9% 和 45.3%。鉴于 ATPbind 预测的 ABP 的信息，ATPdock 的平均 RMSD 值比两个控制程序，即 AutoDock Vina 和 DOCK6 的平均 RMSD 值低 39.8% 和 40.2%。此外，通过重新访问图 1A 和 B，很容易看出从 PLDB 数据库中搜索的口袋配体模板可用于帮助提高 AutoDock Vina 和 DOCK6 的性能。
图1：ATPdock的性能评估。（来源：论文）
表 1 显示了 Student t-test 中 ATPdock 和 Vina、VinaTM、DOCK6 和 DOCK6TM 在两种不同给定信息上的 RMSD 差异的 P 值。从表 1 中不难看出，在给出原生口袋信息时，ATPdock 与其他对接方法之间的 P 值均 <10^4。这里，上标 TM 表示 rdATP 在相应的对接方法中用作初始状态。表1：在两种不同给定信息上的 RMSD 差异 P 值。（来源：论文）
此外，图 1C 提供了一个说明性示例，将 ATP 对接到查询蛋白的天然口袋（PDB ID：3GBUA），其中 ATPdock 的对接结果在所有对接结果中具有最低的 RMSD（1.49 Å）。图 1D 显示了将 ATP 对接到查询蛋白的 ATPbind 预测口袋中的另一个示例（PDB ID：5D9HB），其中 ATPdock 的对接结果在所有对接结果中具有最低的 RMSD（1.63 Å）。图 2 显示了在给出天然和 ATPbind 预测口袋的条件下 RMSD 的分布。
图 2：ATPdock、Vina、DOCK6、VinaTM 和 DOCK6TM 在原生和 ATPbind 预测口袋条件下对接结果的 RMSD 分布。（来源：论文）实际上，搜索到的口袋配体模板的质量越高，ATPdock 的性能就越好。除了使用的口袋配体模板外，ATPdock 的高对接精度可部分归因于 Metropolis Monte Carlo 模拟。图 3 显示了一个案例研究，其中使用 Metropolis Monte Carlo 的模拟导致与没有 Metropolis Monte Carlo 程序的完全不同的对接姿势；前者的 RMSD 比后者低 21.6%。
图 3：ATPdock在5DB4A上的对接结果。（来源：论文）ATPdock 的网络服务器唯一的强制性输入是 PDB 格式的查询蛋白质结构信息。ATPdock 的网络服务器还允许用户可选地输入一个或多个 ABP 信息以生成一个或多个相应的 ATP 绑定姿势。如果没有输入 ABP，使用 ATPbind 生成一个或多个 ABP 需要额外的几个小时。对于每个 ATPdock 生成的 ATP 绑定姿势，由 NGL Viewer 实现的四个交互式小程序，用于可视化查询和搜索模板袋的叠加结构，初始 ATP 和搜索的模板配体的叠加结构，查询口袋和初始 ATP 的粗对接结构，通过将它们与搜索的口袋-配体模板对齐获得，以及最终对接结构。ATPdock 网络服务器可以轻松扩展以将 ATP 样（甚至通用）配体停靠到受体蛋白中。未来，研究人员还应该使用其他搜索方案来快速找到 ATP 或其他配体类型的最佳对接姿势。ATPdock 独立程序：https://github.com/jun-csbio/ATPdockATPdock 网络服务器和数据集：https://jun-csbio.github.io/atpdock/论文链接：https://academic.oup.com/bioinformatics/article-abstract/38/2/556/6373371?redirectedFrom=fulltext&login=false
