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成功预测98.5%人类蛋白质结构再登Nature,从头说说AlphaFold2的雄心壮志

简介: 成功预测98.5%人类蛋白质结构再登Nature,从头说说AlphaFold2的雄心壮志
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7月22日,DeepMind创始人哈撒比斯在官网上发布了一篇名为《把AlphaFold的力量交到全世界的手中》的文章。

不得不说,现在很少能看到这么雄心壮志的题目了,并且,这还不是有意的夸大,一切都正在发生的事实。

在上周开源AlphaFold2之后,DeepMind直接开放了团队预测的所有蛋白质结构数据,包括98.5%的人类蛋白质结构和包括大肠杆菌、果蝇、小鼠等20个具有科研常用生物的蛋白质组数据,总计超过35万个蛋白质的结构。

并且,在数据集中预测的所有氨基酸残基中,有58%达到可信水平,其中35.7%达到高置信度。

与之对比的是人类数十年的试验成果,也才覆盖了人类蛋白质序列中17%的氨基酸残基。正如文章中摘录的朴茨茅斯大学结构生物学教授John Mcgeehan所言:
我们花了几个月甚至几年的时间才做到的事,AlphaFold在一个周末就做到了。

哈撒比斯在文章中表示,所有数据将由欧洲生物信息学研究所托管,并向全世界的科学家开放,在里面任何人都可以搜索到AlphaFold预测的各类蛋白质结构。

数据库网址:
https://alphafold.ebi.ac.uk/

论文以《Highly accurate protein structure prediction for the human proteome》为题发表在《自然》期刊上。

论文地址:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03828-1_reference.pdf

从头说起,AlphaFold为什么是解决50年来生物学领域的重大挑战的solution?

为了更加清楚得了解AlphaFold为什么引起这么大的轰动,以及AlphaFold究竟做到了什么,我们得再回顾一下DeepMind另一篇雄文。

2020年12月,DeepMind发表了一篇名为《AlphaFold:解决50年来生物学领域的重大挑战的一个方法》,同样是雄心勃勃的标题,讲的就是AlphaFold。

在文章中,AlphaFold团队详细解释了AlphaFold的作用和意义所在,文摘菌这里也简单概述一下。

正如大家高中的时候学过的——蛋白质是由氨基酸链组成的复杂分子,它通过共价键将氨基酸连在一起。

不过,在细胞中,蛋白质的存在是三维的,不同蛋白质的功能很大程度上取决于其独特的3D结构。所以说,搞清楚蛋白质的折叠结构可以帮助我们更好地理解蛋白质的功能和工作原理,这类问题被称为“蛋白质折叠问题”。

蛋白质的一级结构(primary structure)是指蛋白质多肽链中氨基酸残基的排列顺序(sequence)
蛋白质的二级结构(secondary structure)是指多肽链中主链原子的局部空间排布即构象
蛋白质的三级结构(tertiary structure)是指蛋白质的多肽链在各种二级结构的基础上再进一步盘曲或折迭形成具有一定规律的三维空间结构

在1972年诺贝尔化学奖的获奖感言中,克里斯蒂安·安芬森提出了一个著名的假设: 理论上,蛋白质的氨基酸序列应该完全决定其三维结构。

因此,最终的问题就变为——如何根据蛋白质的氨基酸序列就能够计算预测蛋白质的3D结构?人类在这个问题上,已经进行了50年的探索。

1994年John Moult教授和Krzysztof Fidelis 教授创立了CASP(蛋白质结构预测关键评估),作为两年一次的盲评,以促进研究、监测进展,并建立蛋白质结构预测的最新水平。

从2018年AlphaFold横空出世经过短短两年,最新的AlphaFold2在CASP评估中,所有目标中总体得分中位数为92.4GDT。这意味着预测平均误差约为1.6埃(十亿分之一米),相当于一个原子的宽度(0.1纳米)。

AlphaFold2毫无疑问成就了蛋白质的3D结构预测领域的重大突破。诺贝尔奖得主、皇家学会主席Venki Ramakrishnan表示:
这项计算工作代表了蛋白质折叠问题上的一个惊人进步,蛋白质折叠问题是生物学上一个跨越50年的巨大挑战……它将在许多方面从根本上改变生物学研究,这将是令人兴奋的。

AlphaFold2大大提高蛋白结构预测的置信度和覆盖率

有了AlphaFold2这么强有力的武器之后,AlphaFold团队决定用AlphaFold2来解析人类蛋白质结构。

以往,人们使用各种实验技术来检测和确定蛋白质结构,如核磁共振和X光散射技术。这些技术,以及像冷冻电子显微这样的新方法,依赖于大量的试验,这可能需要花费数年艰苦而费力的工作,每个结构还需要使用数百万美元的专门设备。

相比而言,AlphaFold2则在很短的时间内,破译了几乎整个人类蛋白质组(98.5%的人类蛋白质)的结构,其中有35.7%的残基落在最高精度带内,相当于目前人类通过实验所得结构数量(17%)的两倍,极大地扩展了蛋白结构覆盖率。

除了提高蛋白结构预测的置信度和覆盖率,知乎网友@孟凡康还提到,AlphaFold2模型在多结构域复合体的预测上同样表现优异。

AlphaFold的现在和未来

对于AlphaFold取得的成就,哈撒比斯也兴奋不已,除了在DeepMind官网上发表文章,也在推特上对团队进行了“点赞”:
这是我一生中梦寐以求的日子,也是创办Deepmind的初衷:用AI达成像AlphaFold2这样的科学突破并造福人类。为团队骄傲!

事实也是如此,AlphaFold已经在生物学和其他领域发挥作用。

马克斯普朗克研究所主任兼 CASP 评估员 Andrei Lupas 教授告诉DeepMind,“AlphaFold 惊人的精确模型使我们能够解决一个困扰我们近十年的蛋白质结构,重新启动我们的努力,以了解信号是如何通过细胞膜传递的。”

还有一些例子,比如:
DNDi(被忽视疾病药物开发组织)则表示,AlphaFold2已经推动了他们在贫困地区热带疾病药物开发方面的研究;
朴茨茅斯大学酶创新中心(CEI)也表示,他们正在利用AlphaFold2开发一些新效率更高的酶,用来降解污染环境的一次性塑料;
科罗拉多大学波尔德分校的一个研究小组则利用AlphaFold来制作蛋白质结构模型,开展一项关于抗生素的研究;
加州大学旧金山分校的一个团队则表示,AlphaFold2可以帮助他们更好理解SARS-CoV-2的生物学机制。

未来,AlphaFold2团队计划将预测覆盖范围大大扩展到几乎每一个已测序的蛋白质——超过1亿个,这覆盖了UniProt参考数据库的大部分蛋白质。

可以预料的是,AlphaFold2的预测结果将进一步的激发生物科学、药物研发、合成生物学方面的未来发展。

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