今天给大家分享一篇IF=7.4的孟德尔随机化的文章，2023年9月发表在Journal of Translational Medicine：Identification of potential drug targets for rheumatoid arthritis from genetic insights: a Mendelian randomization study，基于遗传学鉴定识别风湿性关节炎的潜在药物靶点：孟德尔随机化研究
摘要
- 介绍：类风湿性关节炎 (
RA) 是一种慢性炎症性疾病，主要影响手和脚的关节，可平均缩短 3 至 10 年的预期寿命。尽管类风湿性关节炎的治疗已经取得了巨大进展，但仍有很大一部分患者对现有药物反应不佳，部分原因是缺乏适当的治疗靶点。 - 方法：为了寻找 RA 的治疗靶点，进行了孟德尔随机化 (
MR)。顺式表达数量性状位点（cis-eQTL，暴露）数据从eQTLGen联盟获得（样本量 31,684）。RA（结果）的汇总统计数据来自两个最大的独立队列：样本量分别为 97,173 例（22,350 例病例和 74,823 例对照）和 269,377 例（8279 例病例和 261,098 例）。共定位分析用于测试 RA 风险和基因表达是否由常见的 SNP 驱动。进一步利用药物预测和分子对接来验证药物靶点的药用价值。 - 结果：在 MR 分析中，两个队列中的 7 个药物靶点都很重要，并得到本地化的支持。
PheWAS在基因水平上仅显示ATP2A1与其他性状相关。这些基因在生物学意义上与免疫功能密切相关。分子对接显示药物和蛋白质具有良好的结合力并具有可用的结构数据。 - 结论：这项研究确定了 RA 的七个潜在药物靶点。针对这些基因设计的药物在临床试验中获得成功的机会更高，预计将有助于优先考虑 RA 药物开发并节省药物开发成本。
分析流程
结果
发现阶段 MR 分析的曼哈顿图
- 重要的基因被标记并以绿色突出显示。蓝线代表名义显着阈值 0.05。红线代表 Bonferroni 校正阈值 1.96E−5
森林图可视化 32 个发现阶段的重要基因发现
森林图可视化 12 个发现阶段的重要基因发现
表1 11个基因的eQTL与RA相关SNP的共定位结果
表2 使用AstraZeneca PheWAS与APT2A1显著关联的性状
GO 富集结果
KEGG富集结果
使用 STRING 构建的 PPI 网络
使用 GeneMANIA 构建的 PPI 网络
- 每个圆圈都用彩色表示每个基因所涉及的功能途径
表3 使用DSigDB预测的候选药物
表4 可用蛋白与小分子的对接结果
可用蛋白质小分子的对接结果
- a FEN1 对接大黄酸，b FEN1 对接酪氨酸磷酸酶 AG 538，c FEN1 对接槲皮素，d C5 对接槲皮素，e ATP2A1 对接槲皮素，f IFNGR2 对接槲皮素，g HLA-DPA1 对接 (–)-异丙肾上腺素
小总结
- 大概捋一捋：暴露数据和结局数据，MR分析（这里用了五种方法：
Wald ratio、MR Egger、加权中位数、逆方差加权 (IVW)和weighted mode），共定位，阿斯利康全表型关联，功能通路富集，PPI网络，药物预测，分子对接。 - 作为MR谋新出路发文这个思路确实可以借鉴，相比于全基因组全套流程，这个MR+筛选靶点预测分子对接显然工作量更低一点。不过也是有局限性的，这个作者在讨论中也提到过，做靶点药物最大一点是
有效性，这个又离不开量，在现实临床试验中往往是短时间内评估高剂量，因此MR无法在准确反映效应大小。怎么办呢？加个实验，建模给药锦上添花。
