今天给大家分享一篇IF=8.8的孟德尔随机化思路的文章，于2023年8月发表在british journal of cancer：Dissecting the pathogenic effects of smoking and its hallmarks in blood DNA methylation on colorectal cancer risk，解析吸烟及其在血液DNA甲基化标志上的致病效应对结直肠癌风险的影响
摘要
背景：
烟草吸烟被认为是结直肠癌（CRC）的一个风险因素，但其复杂的关系和潜在的途径尚未完全理解。
方法：
我们使用基因工具对吸烟行为和血液中相关的DNA甲基化进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，并使用结直肠癌的总结级GWAS数据来解析这种关系。我们还进行了共定位分析和前瞻性基因-环境交互分析作为复制。
结果：
在单变量MR分析中，我们确定了吸烟开始对CRC风险的致病效应，并观察到了戒烟对CRC风险的保护效应。多变量MR分析显示，这些关联独立于其他吸烟表型和饮酒。基因预测的甲基化在CpG位点cg17823346 [ZMIZ1] 被鉴定为降低CRC风险；而在cg02149899的基因预测甲基化会增加CRC风险。共定位和基因-环境交互分析进一步证实了在cg17823346 [ZMIZ1] 以及cg02149899的表观遗传修饰与CRC风险之间的关系。
讨论：
我们的研究证实了烟草吸烟、DNA甲基化和CRC风险之间的显著关联，并为烟草吸烟对CRC风险的致病效应提供了新的见解。
分析流程
图 1 | 实验设计
结果
表 1 | 双样本孟德尔随机估计吸烟行为对结直肠癌风险的影响
表 2 | 吸烟行为对CRC风险的多变量孟德尔随机化估计
- OR（95%CI），在相互调整吸烟和饮酒时对CRC风险的独立因果影响。
表 3 | CRC上吸烟相关甲基化的双样本孟德尔随机估计
- 吸烟-CpG估计，吸烟状态与CpG位点甲基化之间关联的影响估计；OR（95%CI），基因预测的CpG位点甲基化每SD增加的CRC风险。
图 2 | CpG位点甲基化和CRC易感性的区域共定位证据图
- 强有力的证据支持rs10899189是cg02149899和CRC易感性（后概率=97.8%）甲基化的共同因果变异。
思路总结
- 关于吸烟行为与结直肠癌风险的遗传预测:
- 研究发现吸烟开始（SmkInit）与结直肠癌（CRC）风险之间存在确凿的关联。
- 吸烟戒断（SmkCes）对CRC的风险具有暗示性的保护作用。
- 这些关联独立于其他吸烟表型和酒精摄入。
- 关于吸烟相关甲基化与CRC风险的遗传预测:
- 结果显示909个CpG位点中的68个与CRC风险呈现初步关联。
- 其中，两个CpG位点在多重检验校正后仍与CRC风险显著相关。
- cg02149899位点的甲基化增加与CRC风险增加有关，而cg17823346 [ZMIZ1]位点的甲基化降低与CRC风险降低有关。
- 验证:
- cg02149899和CRC风险之间存在强烈的共定位证据。
- 四个mQTL与三种吸烟表型之间的交互作用具有显著性。
- 与不吸烟者相比，携带某些基因型的现吸烟者CRC风险增加。
要点
- MR最难的不是分析而是选题，分析10分钟复现，研究方向难，数据抢手，想要高分还是得多个数据库、单变量多变量、大型队列
- 还有一点个人觉得比较重要就是对混杂因素的处理，决定整个选题结果的强弱，还得，格局打开～
