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Illumina之后,下一位颠覆基因行业的是谁

简介:

基因测序行业格局已定

全球基因测序巨头Illumina公司最近公布了2014年的财报,让我们来看看这些振奋人心的数据:全年的收入增速为31%,毛利率为69.2%,收入增长32%至5.12亿美元,Non-GAAP净利润达到了1.29亿美元,对应0.87美元的每股收益。而在一年前,这两个数字分别是6500万和0.45美元。公司对2015年收入增速的展望为20%,每股收益水平在3.12-3.18美元。

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颠覆行业的发展历程

从Illumina的发展历程看来,押宝在DNA测序行业这回是押对了。让我们简单回顾一下Illumina的发展历程:


Illumina成立于1998年,当时的公司没有任何产品,就连原型都没有。公司创始人把Jay Flatley招致麾下,因为他成功地以3亿美元的价格将他的上一家公司分子动力(Molecular Dynamics)出售。当时Illumina不是为每个DNA进行测序,因为那时测序的成本极高,只能迅速地对个别基因生成快照,而利用类似的技术有一家公司已经是行业的巨头,那就是Affymetrix。


在2000年的时候,具有医学背景的Jay Flatley在基因概念股大热期间募集了1亿美元。那个时候基因行业中的领头羊是DNA测序设备制造商Applied Biosystems,Illumina只能在夹缝中寻求生存,但是研发毕竟是烧钱的,到了2003年,投资者对于公司已经失去了信心。导致股价从22美元一路暴跌到1美元以下。在此期间,Flatley甚至炒掉了联合创始人、首席科学官Anthony Czarnik,后来Czarnik在2002年起诉公司,并赢得了720万美元的赔偿判决(占到当时Illumina年度净亏损的20%)。Flatley说,这是他职业生涯的最低谷。


进入2006年以后,Illumina才算是正式加入DNA测序市场,把当时每个基因组的费用从1千万美金降到了今天的1千美金。这期间Illumina的成功秘诀在于2006年所做的决定:收购Solexa进入基因测序领域。2007年初,Illumina拿出6亿美金的股票收购了一家拥有实验性DNA测序仪的公司。这种测序仪能够将DNA打断成微小的碎片并重组,然后利用生物信息技术进行破译。

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后来的Illumina将其未来押注在“一项没有销售额,也没人知道它是否有用的技术上”。时至今日,事实证明了Flatley的眼光是对的,自从2008年以来,Illumina的销售额和利润双双增长了147%,分别达到了14.2亿和1.25亿美元,股价上涨了617%,市值为230亿美元。61岁的Flatley说,“到目前为止,我们做到的所有事情都表明,在我们5或10年的投资期内,如果我们依然是测序市场上的领头羊,那么我们的投资回报将比其他任何公司都要高得多。”


巨头的华丽转身

如果说Illumina只是押对了基因测序行业,那还不足以成为颠覆行业的玩家。真正让Illumina成为颠覆行业的巨头,小编认为是(技术+执行力+资本)的完美结合才能成就Illumina无人撼动的地位。


早在2010年,454生命科学公司创始人Jonathan Rothberg和Flatley就碰过一次面,当时Rothberg(2011年《福布斯》杂志的封面人物)向Flatley展示了一种体积更小的基于半导体技术的桌面DNA测序设备,价格仅相当于Illumina设备单价的10%。“我们没有竞争对手。” Rothberg对他说,“这款产品将使世界意识到这种架构是真的。”


虽然我们无法得知Flatley听到Rothberg这样的狂言时有何想法,但是就在454推出该产品以后的几周,Illumina便发布了更具有价格优势的仪器。至此以后,454再也无法超越Illumina的前进步伐。再一次证明了“执行比什么都重要“的断言。


但是仅仅有执行力是不够的,其实Flatley的团队从2008年就一直在研发类似的设备,得到Solexa的Illumina公司一点都不傻,其他公司在测序行业的原创能力一直都是很有竞争力的,同时在资本市场,当时的454也是弄潮儿,但是最终还是执行力让454输了这场比赛。同时代的还有PacBio公司,但是最终还是因为其技术的特点造成测序的错误率太高而无法与Illumina匹敌,后来其重心转向了朝着第三代测序仪的研发发展,当然那是题外话,我们以后会谈到。


技术和执行力,这些Illumina都具备了,下一步成就巨头的,就是资本的推力了。如果说测序市场的盘子是Illumina的最终目标,那么这个盘子是养不活一家巨头的,仅仅作为一家测序仪制造商,Flatley已经发挥了他最擅长的一面,摆在他面前的是,要成为颠覆行业的巨头,还缺少一个华丽的转身,那就是让测序技术进入医疗行业。


一场充满博弈的并购案出现了,作为医疗行业巨头之一的瑞士制药罗氏(Roche)公司,提出57亿美金收购Illumina的方案。在Illumina首席财务官Marc Stapley上任的第一天,罗氏便展开了敌意收购。Illumina的银行家们觉得被罗氏收购只是时间问题,但是Flatley被激怒了,Illumina的股东们被激怒了,其中第三大股东摩根士丹利(MorganStanley)的Jason Young扬言:无论价格多少都不会出售Illumina给罗氏。最后罗氏放弃了收购,如今Illumina的市值已经是当时罗氏报的四倍以上。通过这次罗氏的恶意收购,Flatley看到了进军医疗市场的机会。


2012年9月,Illumina收购英国的遗传变异测序服务公司Blue Gnome;2013年1月,收购了Verinata Health公司。Verinata Health公司在产前血液测试领域具有最宝贵的知识产权;2014年7月,继续收购一家专注于伴随诊断及其他IVD的咨询公司Myraqa;同年,Illumina联合多个癌症研究中心,宣布成立AGC(规范基因组联盟)联合机构,指导下一代测序技术在肿瘤临床诊断中的应用。


Illumina一系列的出手,加上已经在测序行业高达70% 市场占有率的地位,巨头已经完成了华丽的转身,(技术+执行力+资本)的组合发挥到淋漓尽致。下一步摆在Flatley前面的是,已经站稳脚的基因测序市场,Illumina如何能一直保持领先地位,而刚刚才进入的医疗市场,又如何能够重现高速发展的奇迹呢?


Illumina的未来走向

能够在基因测序市场上比拼的,永远都是技术为王。从1998年到2014年,诞生了五位真正的玩家。让我们通过一张表来看清这五位玩家的发展历程:

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Illumina和ABI公司是最早进入基因测序行业,454晚了一年加入,这三家中也只有Illumina存活到现在。在此期间,ABI公司被Invitrogen并购改名为Life Technologies,后来Life又被Thermo Fisher收购。罗氏在2007年收购了454。在进入2004年以后,PacBio和Oxford Nanopore分别以一种颠覆行业的姿态进入基因测序行业, 虽然两者在整个行业中占有的份额不超过3%,但是其受关注的程度非常高。仅仅在2013年,基因测序市场的盘子就达到了13亿美元,其中Illumina占有71%,Thermo占有16%位居第二,罗氏排名第三,占有10%的市场,排在最后是PacBio。

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从基因测序的市场上看来,Illumina的未来已经到达了一个天花板,仅仅是为了维持超过70%的市场占有率,公司就不得不付出极高的维护成本和研发费用来阻止其他竞争者的抢夺,这显然是不符合资本运作的。


如果Illumina的触手伸向产业的下游,会让那些已经购买过Illumina昂贵的测序仪公司咬牙切齿,因为这些测序服务公司在Illumina专注制造测序仪器的同时,已经悉心孵化出一片稳定的测序服务市场,如果Illumina也要分一杯羹的话,这些公司唯一的出路就是优化和提供更优质的服务和多元化的业务组合,这必将会增加已有的市场维护成本,同时也会让本来已经竞争激烈的测序服务市场上演更激烈的战争。


一旦Illumina的野心让下游的测序服务公司感到竞争威胁的压力,很有可能就会倒戈到其他的测序仪制造商,或者在一些具有巨大潜在测序服务需求市场的国家,如中国、韩国和日本等,会逐渐开发国产的测序仪器。目前在国内我们已经看到了一些领头的测序服务公司,如华大基因、诺禾致源、贝瑞和康以及安诺优达等;同时在国产测序仪器研发方面也有一些实力派的公司开始了尝试,如华大通过收购CG,紫鑫药业通过和基因组所合作都分别开始了国产测序仪的挂牌推广。


未来的市场如何走向,Illumina面临的不仅仅是一个开拓新市场的问题,更重要的是一个未来方向的定位。所有Illumina的股东都清楚,基因测序市场已经是红海,那么蓝海在哪?刚刚进入的医疗行业,基因测序还不能成为行业的标准,更多的需要对新市场的孵化和引导,能否最后成为新市场的颠覆者,这还是一个未知数。


进军消费产品领域

终端消费者的市场永远是最大的蛋糕,同时也是资本抢夺最为激烈的战场。但是这片领域给人以无限的想象力,同时也诞生了许多伟大的公司。Illumina花了十年的时间把个人基因组测序成本降到了一千美金以下,资本市场那些蠢蠢欲动的野心家,开始盘算着把基因测序技术带入到消费产品领域的时机。


很显然,Illumina需要一个产品来撬动这个市场,这个产品需要博取到消费者的眼球。Illumina公司技术长Ronaghi在IMEC技术论坛上预测:“未来我们将不再需要经过家庭医师,就能在家中或诊所中接受测试,或直接去看专科医师。我认为这个理想将在未来的五到七年之间实现。”


如果说这个预测不仅仅只是Ronaghi个人的观点,而能够反应出Illumina高层核心对未来市场的走向定位的话,我们不难看出,进军消费领域的产品已经是板上钉钉的事实了。


什么样的产品能够撬动消费市场呢?这样的问题,Illumina在想,其他的基因测序服务公司在想,和医疗健康领域相关的企业也在琢磨。但是,市场的走向是不由得资本来左右的,往往一个小而美的产品,就能把市场冲破一个口子,然后像病毒一样蔓延开来。


Illumina想要掌控整个基因测序行业的野心已经是路人皆知,但是不甘心被排挤的测序服务公司,以及掌握着终端消费者的一些医疗机构,能甘心让Illumina过来分一杯羹吗?2014年的上半年,Illumina公司成立基因组学孵化器,目的在于为应用测序技术的新创企业提供援助,帮助企业家加快上市时间。2014年2月,Illumina公司战胜谷歌和苹果这些互联网巨头,在美国麻省理工《科技创业》杂志选出的2014年全球最聪明50家公司之中位居榜首。


但是,Illumina进军消费市场的步伐不是一帆风顺的。在基因测序应用的领域,有两块主要的业务:一个是基因检测,一个是基因诊断。这两块是完全不同的方向,基因检测的受众群体是健康人群,简单的说就是没病找病;基因诊断的受众群体是进入医疗机构的病人,简单说就是有病查病。


在前文中我已经提过Illumina的未来走向首先会是医疗健康领域,这种布局的结果决定了它的业务必定是基因诊断。而临床诊断是会受到国家监管和规范的,在美国是FDA,在中国是CFDA,从全球范围来看,基因检测的规范和监管目前各国政府是睁一只眼闭一只眼,毕竟这块市场是健康人群,风险不涉及到国家的保险体制和医疗体制。但是,基因诊断的仪器设备一定是会被FDA或者CFDA这样的机构规范和监管的,同时诊断的项目也必定会受到卫计委(中国)的审批。

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MiSeqDx是首个经FDA批准用于临床诊断的二代测序工具。


可以看到,Illumina进军消费市场的步子还没有迈出,进入医疗健康市场的战役已经打响,这场战役注定是一场拉锯战,不仅是和FDA的拉锯战,更是和原有医疗行业的巨头的肉搏战。基因测序技术的确改变了我们传统医疗行业的格局,而基因诊断这块战场上已经硝烟滚滚,在另一块貌似处女地的基因检测市场,又是怎么样的一片天地呢?


数据游戏的开始

用小而美的产品来撬动消费市场的玩家,大都是数据分析的玩手。2008年《时代》杂志年度最佳发明奖得主是一家叫做23andme的公司(此前只有iphone这样的跨时代产品入选),这家公司背后的故事相信目前已经是家喻户晓了,作为Google投资的一家基因检测公司,创始人是Google联合创始人Brin的妻子Wojcicki,撇开这个公司强硬的背景不谈,我们来看看当时做类似服务的其他两家公司。

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Decodeme和Navigenics。Decodeme是一家有着十多年在基因行业摸爬滚打的冰岛公司,而Navigenics主打的是高端服务价格昂贵的产品。其中Navigenics是一位癌症研究教授David Agus与Biosystems公司CEO以及遗传学家Dietrich Stephan在2006年创立的。


再看看这三家当时的市场价:23andMe是399美元,deCODE公司是985美元,而Navigenics要的是2499美元!(因为Navigenics同时提供了专业的售后电话咨询服务)三家里面只有23andMe是最快出报告。“国际人类基因组计划”的首席科学家、美国国立卫生研究院的院长FrancisS. Collins曾经在他2011年出版的《TheLanguage of Life: DNA and the Revolution in Personalized Medicine》一书中写过对三家基因检测的体验报告。

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现在我们已经知道,只有23andMe最终独立存活了下来,Navigenics在2012年被Life Technologies公司收购,同年deCODE公司(该公司从1996年成立到2009年破产就一直没有盈利过)也被美国生物科技制药商Amgen公司收购。但是,烧了近十年资本的23andMe,相信日子一定不好过。


也只有在美国,创业家和投资人才能有这样的耐心,能够等来十年的不盈利,烧钱烧到肉痛,只为成就一个伟大的事业。但是这个所谓的梦想,究竟是什么呢?


这个梦想就是数据。借用谷歌创始人Page的话来说:“我想让全世界的数据都在我的笔记本电脑里”,这一回,Page的合伙人Brin的妻子通过23andMe告诉世界:“我希望全世界的医疗健康数据都在我的手机里”。


一方面是数据,另一方面是移动。Illumina已经不再是这场数据游戏的颠覆者,因为他无法控制他产出的数据,也无法掌握数据被如何使用。


如果说Illumina的总舵主Flatley选择了两只手双管齐下:一只手伸向的是医疗健康,切入业务是基因诊断,那么直接与之正面争锋的就是传统的药企和测序服务商;另一只手伸向的是个人消费领域,切入业务是基因检测,那么直接交手的就是互联网巨头Google。


数据游戏开始了。


颠覆行业的玩家

如果说数据游戏的开始是2015年的重头戏,那么首先登上舞台的必定是第一批烧数据的玩家。DeCode和Navigenics已经是嫁出去的人了,目前能真正踏上舞台第一步台阶的,只能是23andMe。


十年磨一刀,23andMe刚刚进入2015年,就宣布完成了两笔合作交易:1. 与Genentech公司合作,对帕金森病患者的基因组测序数据进行分析。2.与制药巨头辉瑞(Pfizer)签署合作协议。除了这两家合作以外,23andMe还和其他12家机构达成了合作,其中包括私营企业和大学研究机构。


经过十年来数据的积累,这家公司已经攒下了80万消费者的基因数据。创始人Wojcicki终于迎来了她的春天,之前的十年烧到肉痛的投资者们也开始蠢蠢欲动。

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除了互联网巨头,让我们也看看医疗行业一些巨头们的出手:Life公司收购Navigenics,Amgen公司买下deCODE,药明康德吞并NextCode,罗氏入股Foundation Medicine,这些巨头玩家一系列收购生物信息相关公司的行为意味着什么呢?

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首先,小编认为基因数据的价值体现在两个方面:数据的聚集效应和数据的可挖掘性。数据的聚集效应需要大数据来产生价值,而基因数据最大的门槛在于数据原始积累成本和周期上面。


小编相信医疗巨头收购生物信息相关公司的行为,应该不是需要这些公司的生物信息技术,而是买下来这些公司多年来积累的基因数据,相当于花钱买了一个进入基因行业的门票。但是,小编不仅要问到,数据的积累是可复制的,数据的聚集效应是能够被超越的,这些买了前排位置的巨头们,在好戏还没上演的时候,自信自己离得越近越能够看懂这出戏,会不会有点天真了呢?


只有互联网的巨头们能够笑他们天真,因为数据的价值体现还有另外一个属性,就是挖掘能力。


数据的可挖掘性价值需要挖掘技术来释放,针对基因数据而言,就是需要生物信息技术来释放,而生物信息的核心在于人对生物数据的理解,通过分析和解读,将基因数据的应用价值挖掘出来。这一点相信互联网巨头会是第一个出手的玩家,未来互联网巨头通过收购生物信息公司将生物信息工程师圈进来,然后整合数据流来挖掘更多的价值。


小编认为2015年会是一个国际上争夺生物信息人才的开始,在这场新的争夺战中,已经被排挤的Illumina不再是颠覆行业的玩家,重新浮出水面的玩家,会是传统医疗巨头和互联网巨头们的直接交锋。


2015年,颠覆行业的玩家正式登场。


人人玩基因数据可行吗?

2014年《The Scientist》里面评选出来的十大创新产品中,前五名都是和基因组测序有关。基因测序技术经过十年来不断改进,已经进入了第三代和第四代,而测序技术的更新迭代,也从最初的以年为单位迈入到以月为单位。测序仪的迅速迭代,必然会让数据的产出门槛越来越低,数据的获取途径也必然会越来越多样化。

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2005年,完成一个人类基因组的成本为30亿美元,到2007年降到100万美元,2013年为2.5万美元,进入2015年,这个成本已经到了1000美元以内。业内人士预测,到2016年时,完成个人基因组测序的成本相当于一份披萨的费用,而到了2020年,这个费用会比冲一次厕所还便宜。

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人们得到数据以后,需要应用到医疗健康领域。任何与医疗健康领域相关的业务都是有门槛的,国家政策一直影响和规范着这个行业的前进,毕竟和健康相关的产业,是关乎民生的命脉。


2015年1月国家卫计委下发《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》,中国医学科学院北京协和医院等100多家医疗机构入选为开展高通量基因测序产前筛查与诊断的临床试点单位。基因测序技术在医疗健康领域的应用,已经在诊断这个口子上面得到了放开,我们可以大胆预测,在接下来个体化医疗前进的路上,国家对于精准医疗的支持会大大提高。

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美国总体奥巴马在最近的国情咨文演讲中宣布了新的项目:精准化医疗计划。(关于精准医疗那点事可以关注我们微信公众号“基因空间”另一篇文章《漫谈精准医疗那点事》)简单说来,精准的前提就是需要个人基因组数据的完备,数据完备的代价就是需要烧钱。


很现实的问题就是,目前我们的传统医疗投入(包括药物研发,疾病预防、治疗、康复等)也在不断的烧钱中,而数据的产出成本是指数下降的,传统对疾病治疗的资金投入是直线上升的,在某个时期,两者的交叉将会出现基因行业的台风的到来。

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在资本野心不断膨胀的时代,我们似乎忘记了一件很重要的事情,谷歌的崛起如果是数据游戏中最大的赢家,这些数据无疑是谷歌最大的财富,但是基因数据和谷歌搜索得到的数据一样吗?


2014年8月26日,美国国立卫生研究院(NIH)在联邦公报(FederalRegister)上发布了基因组数据共享(GDS)的最终政策,新政策从2015年1月开始生效,取消当年对于基因型和表型数据库(dbGaP)没有任何限制的公开访问,研究人员只能在经过批准的研究使用数据,不得与未经授权的人共享数据。


如今,各国的法律和政策已经跟不上基因行业的应用发展,自从人类基因组计划完成以后,各国对于基因歧视和对个人遗传信息的保护意识一直都没有跟得上科技的进步。


传统的医疗行为中,患者是被动的进行,从诊断、治疗、康复整个过程,作为医疗过程中的主体,更多的是知情和同意两个选项。如果进入未来的个体化医疗时代,患者的数据毫无保留的暴露在医疗过程中,难道这是我们期望中的精准医疗吗?

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毫无疑问,基因数据的加入,医疗和健康之间的界限会被打破,未来的医疗不在是身体出现问题然后再去对症下药,而是针对个体进行伴随着从出生到死亡的整个生命周期的监控和预防。


作为能够伴随一生的基因数据,就像我们的社会保险账号中的记录数据、银行账号中的财产数据、个人网络账号中的私人对话数据一样,都是我们的私人财富,应该得到法律合理的保护和应用上的谨慎授权。


既然如此,基因数据应该属于个人的财产,怎么会被公司作为商业用途呢?


首先我们来看看23andMe收集到80多万人口的基因数据,除了亏本来做基因检测,还有一个很重要的前提,就是进行基因检测的用户,需要同意其个人的基因数据无偿参与学术研究。这样一来,就为将来的商业化埋下了伏笔。


接下来23andMe进行的第二步就是和药企签订合作协议(很重要的是,这里是合作协议,不是销售产品的买卖关系!),药企投资给23andMe共同进行基于这些数据的学术研究。这样一来,完美的闭环完成了。有人就要质疑了,这样的学术研究需要公开结果啊,还有数据也是需要开放的啊,没错,这是学术研究,最终的结果是需要给公司以外的科学家免费使用的,但是,在研究期间,这个封闭的数据挖掘周期中,双方已经提前形成了行业的技术门槛,得到了巨大的商业利益。简单来说,就是已经啃完的骨头,即便扔出去,也是食之无味。


如此看来,基因数据能够被个人使用的门槛有多高?


要回答这个问题,我们需要从基因数据的产生到应用来看,基因数据的产生需要仪器设备,这方面目前在技术和成本上面已经不是一个很大的门槛。接下来,基因数据需要进行分析和解读,分析需要生物信息工程师开发的分析工具以及无门槛的工具使用,解读需要的是基因学家和遗传学家共同合作进行。


在美国,只有2700个认证的遗传学顾问,以及1400位被认证的遗传学家,其中有近四分之三在医院工作,有近一半工作在大型学术中心。小编相信在不久的将来,这部分的认证和培训机构会是一个市场的热点,除了在诊断领域需要的这些认证基因遗传学专家外,在健康和疾病预防的市场,也会衍生出一些交叉的职业,比如基因营养师,基因保健师等等。

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最后,基因数据应该被个人使用吗?


首先这个问题在现阶段是无法解决的,目前基因行业在普通老百姓的科普教育里面进行的非常缓慢,本应该是政府来推动的一项事业,却转嫁到了企业来推动买单。而媒体的导向目前对于基因行业的发展,还远远跟不上。


反观二十多年前中国老百姓对于个人资产的使用,远远没有现今这么活跃,股票、基金、投资等方式已经进入老百姓生活里面,便利的互联网工具如余额宝、理财通等对于我们资产的管理和使用带来了无限的乐趣。


如果说老百姓对于基因数据的认识在不断增加,那么我们能不能大胆预测,基因数据的应用场景和相关的互联网应用工具会带给我们生活巨大的改善呢?人人玩基因的时代,也会随着基因数据授权应用的不断出现而变得更有可能。

颠覆传统的互联网理财产品出现,前后不过十年的光景,进入基因经济学时代,出现人人可玩的基因产品,还需要我们等多久呢?



原文发布时间为:2015-02-25

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