在常规的基因组学研究中，人们常常把“参照基因组”当作某一物种遗传信息的“规范模板”。但这犹如仅通过一份标准住宅设计图去推断所有家庭的住宅布局，不可避免地忽视了众多个性化的特征。泛基因组（Pan-genome）概念的提出，完全超越了这一限制，为我们展现了一个更加宏大、精确且不断变化的物种遗传全貌。

本期将聚焦泛基因组在遗传疾病相关研究中的优势。

一、突破“单一参考”的局限：从个体代表性到群体包容性

自2003年人类基因组计划（HGP）完成以来，GRCh38等线性参考基因组虽为基因组学研究奠定了基石，但其本质是一个拼接自少数个体（且以欧洲血统为主）的“共识”序列，无法反映人类群体内部巨大的遗传多态性。尤其在复杂区域——如着丝粒周边（pericentromeric）、端粒附近（subtelomeric）、节段重复序列（segmental duplications, SDs）及rDNA阵列中——仍存在约150 Mb的缺口。即便2022年T2T-CHM13实现了首个端粒到端粒（T2T）无缺口单倍体组装，它仍是单一单倍型，无法代表结构变异（SVs）的群体多样性。

HPRC（人类泛基因组参考联盟）基于47个全球分布个体（94条单倍型）构建的泛基因组，首次实现了对人类基因组“常见变异空间”的系统性覆盖，从根本上解决了传统参考中“参考偏向”（reference bias）问题——即非参考等位基因在比对中被系统性低估或误判。

图1 两个泛基因组项目所采集样本的地理来源

• HPRC（人类泛基因组参考联盟）：47个个体，来自非洲、美洲、亚洲、欧洲四大洲；
• CPC（中国泛基因组联盟）：58个核心样本，覆盖中国36个少数民族。

泛基因组的核心理念在于：用图结构（graph-based pangenome）替代线性序列，整合多个高质量、单倍型分型（haplotype-phased）的个体基因组，构建一个能容纳多种等位基因、插入缺失、倒位、拷贝数变异等的“参考网络”。

泛基因组图谱能容纳SNV、Indel、CNV、倒位等各类变异，能覆盖节段重复序列（SDs）这一传统“盲区。从机制上解释了新生儿中高达1/800的罗伯逊易位（Robertsonian translocations, ROBs）发生率，证明泛基因组可解析染色体结构病的起源。

相比GRCh38，新增119 Mb 常见多态序列，新增1,115 个新基因重复（novel gene duplications），其中约90 Mb 源于结构变异（SVs）。

二、显著提升变异检出能力与准确性

23年的一篇综述[1]明确指出，以泛基因组替代GRCh38作为比对参考后，变异检测性能获得飞跃式提升：

• 小变异（SNV/Indel）检测错误率降低34%：因图结构可将 reads 更准确地锚定至其真实来源的等位路径，避免了在高度同源区域（如SDs）的错配。
• 每单倍型检出的结构变异数量增加104%：即翻倍！这意味着大量以往“不可见”的SVs（尤其是复杂SVs，如嵌套插入、倒位伴随缺失）被系统性揭示。例如，HPRC泛基因组新增了119 Mb的常见多态序列和1,115个新基因重复——其中约90 Mb源于SVs。

具体来看，泛基因组的最大价值之一，在于它首次使得对高度重复、传统上难以比对的区域进行系统性群体遗传学研究成为可能：

1. 节段重复区（SDs）是SNV富集与基因转换热点

Vollger et al.（2023）利用HPRC泛基因组发现：SDs中的SNV密度比非重复区高1.6倍，其中至少23%归因于基因间基因转换（Interlocus Gene Conversion, IGC）。不同于等位基因间的同源转换，IGC发生在不同基因座之间，可导致功能基因（如F8凝血因子、HBG1胎儿血红蛋白、C4B补体）的等位基因“横向传播”，既可能促进有利突变扩散（进化意义），也可能造成致病突变蔓延（疾病风险）。研究识别出800余个受IGC影响的蛋白编码基因，其中38个为进化上高度保守的“约束基因”（constrained genes），突变易致严重表型。

2. 近端着丝粒染色体短臂（acrocentric p-arms）是异源重组温床

Guarracino et al.（2023）通过泛基因组图谱发现：13、14、15、21、22号染色体的p-臂因富含rDNA阵列与伪同源区（PHRs），在减数分裂中易发生非同源染色体间的异源重组（heterologous recombination），直接导致罗伯逊易位（ROBs）——新生儿中发生率约1/800。泛基因组首次精准定位ROBs断点均位于PHRs，从机制上解释了这类常见染色体病的起源。

这些区域曾是临床基因组学的“禁区”，如今泛基因组正将其转化为新的致病机制与生物标志物发现源泉。

三、推动精准医学与人群特异性研究：以中国泛基因组（CPC）为例

HPRC泛基因组虽具开创性，但亚洲样本仅占13%，存在显著人群偏差。对此，中国泛基因组联盟（CPC）率先响应，基于58个核心样本（涵盖36个少数民族），构建了首个中国人群代表性泛基因组：

• 新增189 Mb多态序列、1,367个重复蛋白编码基因。
• 发现78,072个SVs，其中34,223个为全新变异。
• 鉴定出与角质化、紫外线响应、DNA修复、免疫及寿命调控相关的新基因/等位基因，部分源于古菌水平基因转移。

尤为关键的是，CPC数据成功将558个ClinVar中列为“致病/可能致病/VUS”的变异重分类为“可能良性”——因其在东亚人群中频率过高（而既往公共数据库缺乏亚洲数据）。这直接避免了临床误诊，彰显泛基因组在人群特异性变异解读中的不可替代性：没有足够多样化的泛基因组，罕见病诊断与遗传咨询将长期受制于“欧洲中心主义”偏见。

参考文献

[1] Wang, B., Dang, N., Yang, X., Xu, S., & Ye, K. (2023). The human pangenome reference: the beginning of a new era for genomics. Science Bulletin, 68(14), 1484–1487.

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