关键词：遗传病；基因检测；变异分析
文献介绍
- 标题（英文）：Case Report: Prenatal Diagnosis of Postaxial Polydactyly With Bi-Allelic Variants in Smoothened (SMO)
- 标题（中文）：病例报告：平滑双等位基因变异轴后多指畸形 （SMO） 的产前诊断
- 发表期刊：Frontiers in Genetics
- 作者单位：湖州市妇幼保健院产前诊断中心
- 发表年份：2022
- 文章地址：https://doi.org/10.3389/fgene.2022.887082
图1 文献介绍
后轴多指(趾)症（PAP）是一种常见的先天性畸形，涉及复杂的遗传因素，而Sonic hedgehog (SHH)信号通路在肢体发育中扮演着关键角色。以往的研究主要聚焦于GLI基因，而对SMO基因的研究相对较少。
研究团队采用了一系列先进的遗传学分析技术，包括羊膜穿刺、核型分析、染色体微阵列分析(CMA)、三代全外显子组测序(Trio-WES)以及Sanger测序验证。这些方法从不同层面对胎儿的遗传物质进行了全面检测，旨在找出导致PAP的潜在遗传变异。
测序流程
在数据研究过程中，研究团队使用 Sentieon BWA 将基因组序列比对到GRCh37/hg19。
在该阶段使用Sentieon，能够加速比对过程，提高整体分析效率。Sentieon以高性能和准确性著称，能快速处理大量基因组数据。作为一体化解决方案，Sentieon简化了分析流程，提高了效率。可扩展性和质量控制功能确保了结果的可靠性和一致性。
图2 Sentieon的作用
通过超声检查和MRI，研究团队首先确认了胎儿四肢存在PAP，额外的指(趾)大小约为0.6*0.4 cm，无明显骨性结构。随后的核型分析和CMA未发现任何染色体水平的异常。然而，Trio-WES揭示了SMO基因中存在复合杂合变异：c.1219C > G (p. Pro407Ala)和c.1619C > T (p. Ala540Val)。这两个变异分别来自母亲和父亲，Sanger测序进一步验证了这一发现，并证实了它们在家族中与疾病的共分离。
图3 胎儿的临床特征。 (A) 超声显示双脚小趾外侧和双手小指外侧有第六趾的回声，大小约为0.6*0.4厘米，其中没有明显的骨骼结构。 (B) MRI显示右手小指外侧有指状信号阴影，而左手手指数量因胎儿位置不清晰。双脚均可见六个趾状信号阴影。
图4 本病例中发现的遗传变异。 (A) 在胎儿和父母中检测到的两个变异。 (B) 突变氨基酸(Pro407和Ala540)在不同物种间的保守性。
进一步的生物信息学分析显示，这两个变异在进化上高度保守，跨越了从人类到牛等多个物种。变异频率分析表明，c.1219C > G在多个数据库中均未见报道，而c.1619C > T在gnomAD数据库中仅有极低频率的杂合报道。多种预测工具，包括SIFT、PROVEAN和MutationTaster，一致预测这两个变异具有致病性。
图5 SMO变异c.1219C > G和c.1619C > T的生物信息学分析。
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文献讨论
图6 文献讨论
对已发表的相关研究进行系统性分析后发现，先前已有10例患者报道因SMO基因突变导致一系列先天性发育异常。在这些案例中，9例（90%）表现出PAP，且所有PAP患者均伴有其他发育异常症状。值得注意的是，所有这些既往报道的案例均为出生后诊断。相比之下，本研究是首次在产前阶段识别出SMO基因突变与PAP的关联，为该疾病的早期诊断提供了新的视角和方法。
总结
综上所述，本研究首次在产前诊断中发现SMO基因的复合杂合变异(c.1219C > G和c.1619C > T)很可能是导致该中国家族胎儿PAP的原因。这一发现不仅扩展了对SMO基因突变导致发育异常的认识，也为该家庭的遗传咨询提供了重要依据。
此外，本研究强调了产前全外显子组测序在检测复杂发育异常遗传原因方面的重要价值，为今后类似案例的诊断和管理提供了新的参考。尽管本研究的局限性在于缺乏功能验证，但它为理解PAP的复杂遗传机制提供了新的见解，并为进一步探索SMO基因在肢体发育中的作用奠定了基础。
