文献解读-Transcriptional Start Site Coverage Analysis in Plasma Cell-Free DNA Reveals Disease Severity and Tissue Specificity of COVID-19 Patients

简介: 这项研究展示了 cfDNA 分析在揭示新冠肺炎进展中的组织参与情况和疾病机制方面的潜力。它强调了 cfDNA 作为无创生物标志物在疾病严重程度检测、患者监测和预后评估中的应用价值。这种方法为理解新冠肺炎的病理生理学提供了新的视角,并可能帮助开发更有针对性的治疗策略。

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关键词:多组学;基因测序;变异检测;


文献简介

  • 标题(英文):Transcriptional Start Site Coverage Analysis in Plasma Cell-Free DNA Reveals Disease Severity and Tissue Specificity of COVID-19 Patients

  • 标题(中文):血浆细胞游离 DNA 中的转录起始位点覆盖分析揭示了 COVID-19 患者的疾病严重程度和组织特异性

  • 发表期刊:frontiers in Genetics

  • 作者单位:海南省细胞与分子遗传转化医学重点实验室等

  • 发表年份:2021

  • 文章地址:https://doi.org/10.3389/fgene.2021.663098

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图 1 文献简介

细胞游离 DNA(cfDNA)作为多种疾病的潜在生物标志物,在血浆中保存了与基因表达和组织来源相关的宝贵信息。在 COVID-19 中,cfDNA 主要源自细胞凋亡、坏死和 NETosis 过程,被认为是潜在的疾病驱动因素和治疗靶点。


测序流程

在数据分析中,研究组使用 Sentieon BWA 将 clean reads 比对到人类参考基因组,并进行质量控制。

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图 2 Sentieon 的作用

研究组通过分析新冠肺炎患者血浆中细胞游离 DNA (cfDNA)的转录起始位点(TSS)覆盖度模式,探讨了重症患者的生物学特征变化和组织特异性表达模式。研究者首先收集了两组样本:HN 样本组和 WH 样本组。先从样本中提取 cfDNA 并进行高通量测序,研究组开发了一种新算法,基于 TSS 周围 500bp 区域的相对深度来分析 TSS 区域的覆盖度模式,用于比较不同组别的 TSS 覆盖模式差异。

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图 3 基于对照组、轻症和重症 COVID-19 病例的转录起始位点(TSS)覆盖度的基因聚类

研究发现,重症患者的 TSS 覆盖度模式与轻症患者和健康对照显著不同。通过比较重症和轻症患者的 TSS 得分,研究者识别出 988 个上调基因和 2383 个下调基因。对这些基因的功能富集分析揭示了与新冠肺炎进展相关的多个生物学过程,如脂质生物合成、T 细胞凋亡和 ATP 代谢等。

为探究这些表达变化的组织来源,研究者将 cfDNA 分析结果与公开的血细胞和肺细胞转录组数据进行了比较。结果显示,重症患者血细胞中病毒和抗病毒活动相关基因显著上调,反映了全身性的病毒感染和强烈的免疫反应。同时,重症患者肺细胞中 ATP 合成相关基因显著下调,反映了肺组织的功能障碍,这与 COVID-19 的严重呼吸系统并发症一致。

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图 4 在血浆和组织中基因表达一致变化的富集通路。重症患者血浆和 COVID-19 患者血细胞中一致下调(A)和上调(B)模式的基因富集通路。重症患者血浆和 SARS-CoV-2 感染肺细胞中一致下调(C)和上调(D)模式的基因富集通路

此外,研究还观察到重症患者线粒体 cfDNA 浓度的变化与血细胞比容和血红蛋白水平相匹配,表明患者存在缺氧状况,这与 COVID-19 重症患者常见的临床表现一致,反映了疾病对呼吸系统的严重影响。研究者还检测到了一些微生物 DNA,包括在重症患者后期样本中发现的人类疱疹病毒 5 型(HHV-5)。

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图 5 两个对照组和两个轻症和重症病例的微生物和线粒体 cfDNA。(A)检测到的细菌类型数量和(B)来自轻症(浅蓝色)和重症(深蓝色)病例四个时间点采集的血浆 cfDNA 中的线粒体 cfDNA 浓度,以及两个对照病例(绿色,虚线时间仅用于比较)的一次采集

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文献讨论

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图 6 文献讨论

研究通过分析血浆 DNA 在 TSS 区域的覆盖率,揭示了 COVID-19 轻重症患者之间的显著差异。发现了一系列与疾病进展相关的上下调基因,并通过比较血细胞和肺细胞的基因表达,追踪了这些表达模式的组织来源。研究结果表明,血细胞中的病毒复制和免疫防御活动增强,而肺细胞中 ATP 合成通路下调与重症相关。

研究还发现肺特异性基因的 TSS 覆盖率可能作为预测重症的早期标志物。尽管样本量较小,但通过独立样本验证增强了结论的可靠性。本研究不仅为理解 COVID-19 的发病机制提供了新见解,还展示了 cfDNA 分析在疾病诊断、监测和治疗指导方面的潜在应用价值,为未来的研究和临床实践指明了方向。


总结

总的来说,这项研究展示了 cfDNA 分析在揭示新冠肺炎进展中的组织参与情况和疾病机制方面的潜力。它强调了 cfDNA 作为无创生物标志物在疾病严重程度检测、患者监测和预后评估中的应用价值。这种方法为理解新冠肺炎的病理生理学提供了新的视角,并可能帮助开发更有针对性的治疗策略。

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