💡 作者： 韩信子@ ShowMeAI
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💡 引言&背景

💦 AI + 新药研发

人工智能作为一种新兴技术，是新药研发实现降本增效的重要方式之一，『人工智能+新药研发』成为国内外医药企业加速创新转型的重要驱动力，一个更快、更便宜、更有效的新药物研发时代已经到来。

一款新药从确认研发目标到完成临床试验，往往需要耗费数年时间和数十亿美元，并伴随着超过 90% 的失败概率。高昂的研发成本、漫长的研发周期、高风险低回报率的特性，笼罩在药物研发领域。而正在探索的各种 AI 应用，可以帮助解决这些挑战。

📘最近发表的一项分析表明，150 多种小分子药物处于研发阶段，超过 15 种药物已经在临床试验中，这条 AI 生物技术赛道以每年近 40% 的速度急速扩张种。为追赶这波浪潮，制药公司正在建立自己的内部人工智能团队，或与 IT 公司、AI新药研发创新公司进行投资和合作。

💦 AI 药物分子结构分析/检索

利用 AI 进行药物化合物分子结构分析和检索等，是一个助力新药研发的可行思路。Zilliz 公司与全球顶尖制药研发企业共同开发的『MolSearch』化合物分子结构分析软件是一个典型的例子。本篇咱们就一起来了解下这个过程是如何完成的。

💡 向量搜索 & 医疗研发领域的应用

在万物皆可 embedding 的深度学习时代，『特征向量表征+向量检索』有巨大作用，在很多数据和业务领域都发挥了巨大作用，例如机器视觉（图片视频检索)、自然语言处理（文本检索、问答）、语音识别等。同样的思路也可以用在医疗医药领域。

💦 药物晶型预测

比如新药研发过程药物晶型预测，可以结合图像识别和检索的思路，有效地预测出合适的药物晶型。

💦 靶点筛选与患者招募

比如靶点筛选和患者招募过程，可以抽象为对文本语义分析问题，可以结合 NLP 表征与检索方法，快速分析有关药物研发的文本数据等。

💡 虚拟药物筛选

AI 可以在新药研发过程中发挥巨大作用的另一个步骤是『虚拟药物筛选』，通过模拟药物筛选的过程，预测化合物可能的活性，对比较有可能成为药物的化合物进行针对性的实体筛选，这个过程可以大大降低药物研发的时间和经济成本。

有不少传统方法方案在尝试，但受限于算法和算力，对千万级别的化合物分子进行相似性、子结构、超结构等分析时，耗时较长（分钟级别），而在AI向量检索技术优化后，能大大加速这个过程（对十亿级的化学式数据极速分析，仅秒级别）。

💦 MolSearch 新药结构筛选

Zilliz 公司基于 Milvus 向量相似度检索引擎，研发了化合物分析软件 📘MolSearch，大家可以在 📘这里 查看中文说明。

药物化学专家通常根据骨架跃迁对分子模块进行优化，并基于它设计出新药结构并做后续筛选。针对海量化合物的虚拟筛选是非常核心关键的一部，其效果很大程度决定了后期小白鼠实验以及临床试验能否成功，候选底库量级越大，筛选准确率越高，新药研发成功的概率也相应越高。

MolSearch 系统集成向量相似度检索引擎 Milvus ，构建分子检索功能，可以实现十亿级的化学分子结构秒级检索分析能力。

💦 MolSearch 效果&性能

目前 MolSearch 中集成了 8.2 亿 zinc 开放化学式分子式数据集，这些化学式被转换为 2048 位的化学指纹（特征向量），在有表征特征向量之后，借助于高效向量检索引擎，可以实现对分子结构的相似性、子结构和超结构检索。

MolSearch 端到端的检索性能数据如图所示（图中『响应时间(p99)』表示 99% 的检索能在多少时间完成）。

💡 AI 新药研发辅助系统

💦 筛选流程 & 核心步骤

详细展开 MolSearch 的虚拟化合物筛选技术如下图所示，包含以下步骤：

• ① 通过 📘RDKit 工具将化合物分子的化学式转换为化学式指纹/Chemical Fingerprint（也即表征特征向量）。
• ② 通过向量检索引擎，对化合物分子之间关系分析：子结构检索、相似性检索、重复结构检索。

💦 化学指纹生成

化学指纹通常用来做结构检索和相似度检索，如下图所示，最终的指纹向量表征为01串，每一位(0/1)代表化学结构中例如指定元素，分子片段等是否存在。

MolSearch 中这个环节使用了工具 RDKit ，它会生成 RDKit fingerprint，底层的算法原始是：分析从一个原子开始直至到达指定数量键的路径（path，通常为线性）上所有的分子片段，然后对每一个路径进行哈希（hash）产生指纹（fingerprint）。

上图展示了从NH2（已圈出）开始一直到 6 个长度的所有路径，然后将每个路径 hash 映射为二进制位。

图例是一个单个起始原子出发的片段和比特位，最终的完整指纹生成，是对分子中的每个原子进行这个操作后的结果。可以指定 fpSize 调整生成的向量维度，这个过程对于每个分子都适用，我们把最终生成的向量导入 Milvus 以实现后续检索，完整的指纹向量生成过程示例代码如下：

from rdkit import Chem
mols=Chem.MolFromSmiles(smiles)
fp=Chem.RDKFingerprint(mols,fpSize=VECTOR_DIMENSION)
bit_fp=DataStructs.BitVectToFPSText(fp)
vectors=bytes.fromhex(hex_fp)

💦 化合物检索

我们将生成的指纹向量导入 Milvus，即可应用不同计算方式完成对化合物的『相似度检索』、『子结构检索』和『超结构检索』。示例代码如下：

from milvus import *
milvus = Milvus()
milvus.insert(collection_name=MILVUS_TABLE, records=vectors)
milvus.search(collection_name=MILVUS_TABLE, query_records=query_list, top_k=topk, params={})

• 相似度检索。用于寻找与输入的参考分子比较相似的分子。
• 子结构检索。检测一个分子结构是否为另一个分子的子结构。
• 超结构检索。检测一个分子结构是否为另一个分子的超结构。

💦 指纹距离度量与相似度计算

Milvus工具本身支持各种常用相似度计算指标，包括『欧氏距离』、『内积』、『汉明距离』和『Jaccard距离』等。因为指纹是二值型数据向量，我们可以选择 Jaccard/Substructure(子结构)/Superstructure(超结构) 距离计算相似度。我们定义以下表示：

根据以上定义，化学式指纹之间的距离和相似度度量计算，可以如下表中描述来计算：

参考资料

• 📘 AI in small-molecule drug discovery: a coming wave?：(https://www.nature.com/articles/d41573-022-00025-1
• 📘 MolSearch 官方 GitHub：https://github.com/zilliztech/MolSearch
• 📘 MolSearch 中文说明：https://github.com/zilliztech/MolSearch/blob/master/CN_README.md
• 📘 RDKit：https://www.rdkit.org/