今天给大家分享一篇IF=7.4的网络药理学的文章，2023年6月发表在Journal of Translational Medicine：Uncovering the mechanism of resveratrol in the treatment of diabetic kidney disease based on network pharmacology, molecular docking, and experimental validation，基于网络药理学、分子对接和实验验证，揭示白藜芦醇治疗糖尿病肾脏疾病的机制
摘要
- 背景：糖尿病肾病（
DKD）一直是发达国家慢性肾病的主要原因。白藜芦醇（RES）治疗DKD的益处的证据正在积累。然而，RES对DKD产生影响的综合治疗靶点和潜在机制是有限的。 - 方法：RES的药物靶标来自
Drugbank和SwissTargetPrediction数据库。DKD的疾病靶标来自DisGeNET、Genecards和治疗靶标数据库。通过交叉药物靶点和疾病靶点来确定RES针对DKD的治疗靶点。使用DAVID数据库进行GO功能富集分析、KEGG路径分析和疾病关联分析，并由Cytoscape软件可视化。UCSF Chimera软件和SwissDock网络服务器对RES和目标之间的结合能力进行了分子对接验证。高葡萄糖（HG）诱导的足细胞损伤模型、RT-qPCR和western印迹被用来验证RES对靶蛋白影响的可靠性。 - 结果：在86个药物靶点和566个疾病靶点交叉后，获得了25个针对DKD的RES治疗靶点。目标蛋白质被分为6个功能类别。记录了总共11个细胞成分术语和27种疾病，以及可能参与RES对抗DKD作用的前20个丰富的生物过程、分子功能和KEGG通路。分子对接研究表明，RES对PPARA、ESR1、SLC2A1、SHBG、AR、AKR1B1、PPARG、IGF1R、RELA、PIK3CA、MMP9、AKT1、INSR、MMP2、TTR和CYP2C9结构域具有很强的结合亲和力。通过RT-qPCR和Western blot成功构建和验证了HG诱导的足细胞损伤模型。RES治疗能够逆转PPARA、SHBG、AKR1B1、PPARG、IGF1R、MMP9、AKT1和INSR的异常基因表达。
- 结论：RES可能针对
PPARA、SHBG、AKR1B1、PPARG、IGF1R、MMP9、AKT1和INSR域作为DKD的治疗剂。这些发现全面揭示了RES对抗DKD的潜在治疗靶点，并为RES在DKD治疗中的临床应用提供了理论基础。
分析框架
结果
图 2. 鉴定针对DKD的RES治疗靶点
- A 潜在治疗靶点的维恩图。B 确定目标的分类。通过交叉86个药物靶点和566个DKD相关靶点，可以获得25个针对DKD的RES治疗靶点，并将其分为6个功能类别。RES：白藜芦醇，DKD：糖尿病肾病
图 3. 针对DKD的RES靶点的蛋白质-蛋白质相互作用网络
- 节点的颜色反映了连接的程度（更红的颜色表示更高的程度）。RES：白藜芦醇，DKD：糖尿病肾病
图 4. 疾病-目标-功能注释-信号通路网络
- GO显示在左侧。深绿色的六边形代表细胞成分。浅绿色的六边形代表生物过程。粉红色的六边形代表分子功能。中央黄色圆圈代表针对DKD的RES目标。中央的红色圆形矩形代表浓缩的KEGG路径。疾病富集分析由右侧的蓝色钻石表示。GO：基因本体，RES：白藜芦醇，DKD：糖尿病肾病，KEGG：京都基因基因组学百科全书
图 5. RES和靶蛋白之间结合位点的三维图
- A PPARA、B ESR1、C SLC2A1、D SHBG、E AR、F AKR1B1、G PPARG、H IGF1R、I RELA、J PIK3CA、K MMP9、L AKT1、M INSR、N MMP2、O TTR、P CYP2C9。RES以黄色显示。目标蛋白质显示为青色。RES和靶蛋白连接的地方代表RES和靶蛋白之间的特定对接点。RES：白藜芦醇
图 6. RES对HG诱导的足细胞损伤模型的影响
- 与NC组相比，HG组的肾素和WT1的相对A mRNA和B蛋白水平下调。用RES治疗会增加肾上腺素和WT1的表达水平。NC：正常对照，HG：高葡萄糖，RES：白藜芦醇，ns：P > 0.05，P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001，P < 0.0001
图 7. RES对靶蛋白的影响
- 与NC组相比，HG组的ESR1（B）、SLC2A1（C）、AR（E）、AKR1B1（F）、IGF）、IGF1R（MMP9（K）和AKT1（L）的mRNA表达水平显著增加，而HG组的PPARA（A）、PPARG（G）和INSR（M）水平显著降低。HG和NC组之间SHBG（D）、RELA（I）、PIK3CA（J）、MMP2（N）和TTR（O）的表达式没有显著差异。RES治疗能够逆转HG组中PPARA、SHBG、AKR1B1、PPARG、IGF1R、MMP9、AKT1和INSR的异常基因表达。NC：正常对照，HG：高葡萄糖，RES：白藜芦醇，ns：P > 0.05，P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001，P < 0.0001
小总结
- 继上一篇，有小伙伴问到网药四件套，其实大众标准流程就是：
药靶点交集，蛋白互作网络，GOKEGG通路富集，分子对接。有条件的可以像本篇一下做个qPCR然后跑个蛋白。 - 网络药理学在前些年起几乎是泛滥的“水套路”，探索预测治疗靶点和潜在作用机制，而已还一般做的都是非肿瘤，因为
肿瘤异质性太强了，一要精准定位细胞二要考虑靶点有效率甚至考虑多靶点联合，上了神经类的还要考虑血脑屏障，全球上市的抗肿瘤靶点药物，单抗+联抗才这么些。因此网药在药物研发还是不怎么上的来台面的，但是作为毕业刊，药学专业同学想快速发文等还是可以一试的。
